Lettre ouverte à MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka et AN Patel, auteurs de «Hydroxychloroquine ou chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement de COVID19: une analyse du registre multinational».
Préoccupations concernant l'analyse statistique et l'intégrité des données
L'étude rétrospective et observationnelle de 96 032 patients COVID-19 hospitalisés de six continents, ont signalé une augmentation substantielle de la mortalité (~ 30% de décès en excès) et la survenue d'arythmies associées à l'utilisation des médicaments à base d'hydroxychloroquine 4-aminoquinoléine et chloroquine.
Ces résultats ont eu un impact considérable sur la pratique et la recherche en santé publique. L'OMS a suspendu le recrutement dans le bras hydroxychloroquine dans son essai SOLIDARITY. La Grande-Bretagne vial'organisme de réglementation, MHRA, a demandé la suspension temporaire du recrutement dans toutes les essais hydroxychloroquine au Royaume-Uni (traitement et prévention), et la France a modifié sa recommandation nationale l'utilisation d'hydroxychloroquine dans le traitement au COVID-19 et a également interrompu les essais.
Les gros titres des médias qui ont suivi, ont suscité une inquiétude
considérable chez les participants et les patients inscrits à des essais contrôlés randomisés (ECR), visant à caractériser les avantages et les risques potentiels de ces médicaments dans le traitement et la prévention des infections à COVID-19. Il existe un accord uniforme que des ECR bien menés sont nécessaires pour éclairer les politiques et les pratiques.
Cet impact a conduit de nombreux chercheurs du monde entier à examiner en détail, la publication en question. Cet examen a soulevé à la fois des problèmes méthodologiques et d'intégrité des données. Le principal des préoccupations sont énumérées comme suit:
1. L'ajustement des facteurs de confusion connus et mesurés était insuffisant (gravité de la maladie, effets temporels, effets sur le site, dose utilisée).
2. Les auteurs n'ont pas respecté la pratique standard en matière d'apprentissage automatique et de statistiques communautés. Ils n'ont pas publié leur code ou leurs données. Il n'y a pas de partage de données / code et déclaration de disponibilité dans le document. Le Lancet était parmi les nombreux signataires de la Déclaration de bienvenue sur le partage des données pour les études COVID-19.
3. Il n'y a pas eu d'examen éthique.
4. Aucune mention n'a été faite des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source des données et aucune reconnaissance de leurs contributions. Une demande d'informations aux auteurs sur les centres contributeurs ont été refusés.
5. Les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports des gouvernements (trop de cas pour cinq hôpitaux, plus de décès à l'hôpital que dans tout le pays au cours de la période d'étude). Surgisphere (la société de données) a depuis déclaré que c'était une erreur de classification d'un hôpital d'Asie. Cela indique la nécessité d'une vérification supplémentaire des erreurs dans la base de données.
6. Les données africaines indiquent que près de 25% de tous les cas de COVID-19 et 40% de tous les décès du continent, a eu lieu dans les hôpitaux associés à Surgisphere, qui avaient mis en place un système sophistiqué électronique d'enregistrement des données des patients et de surveillance des patients capables de détecter et d'enregistrer au moins 6 secondes] ou une tachycardie ventriculaire soutenue ou une fibrillation ventriculaire ». Dans les deux configurations, le nombre de cas et de décès, ainsi que les détails fournis, semblent peu probables.
7. Variation inhabituellement faible signalée des variables de base, des interventions et des résultats entre les continents (tableau S3).
8. Doses quotidiennes moyennes= d'hydroxychloroquine supérieures de 100 mg aux recommandations de la FDA , alors que 66% des données proviennent des hôpitaux nord-américains.
9. Rapports invraisemblables d'utilisation de la chloroquine à l'hydroxychloroquine sur certains continents. Pour par exemple, en Australie, 49 ont reçu de la chloroquine et 50 ont reçu de l'hydroxychloroquine.
Cependant, la chloroquine n'est pas facilement disponible en Australie et son administration nécessite l’autorisation de la Therapeutic Goods Administration.
10. Les intervalles de confiance serrés à 95% rapportés pour les ratios de risque semblent incompatibles avec les données. Par exemple, pour les données australiennes, cela impliquerait environ le double du nombre de des décès enregistrés, comme indiqué dans le document.
Les données des patients ont été obtenues par le biais de dossiers de santé électroniques, de bases de données sur la chaîne de registres financiers. Les données sont détenues par la société américaine Surgisphere. En réponse à une demande, le professeur Mehra a répondu: «Nos accords de partage de données avec les différents gouvernements, les pays et les hôpitaux ne nous permettent malheureusement pas de partager des données. »
Étant donné l'énorme importance et l'influence de ces résultats, nous pensons qu'il est impératif que:
1. La société Surgisphere fournisse des détails sur la provenance des données. Au minimum, cela signifie partager les données agrégées des patients au niveau de l'hôpital (pour toutes les covariables et résultats)
2. La validation indépendante de l'analyse soit effectuée par un groupe convoqué par l'Organisation mondiale de la santé, ou au moins une autre institution indépendante et respectée. Ce qui impliquerait des analyses supplémentaires (par exemple, déterminer s'il y a un effet de dose) pour évaluer la validité des conclusions.
3. Il existe un accès libre à tous les accords de partage de données cités ci-dessus pour garantir que, dans juridiction, toutes les données extraites ont été collectées légalement et éthiquement et les aspects de confidentialité des patients respectés.
Dans un souci de transparence, nous demandons également au "Lancet", de rendre ouvertement accessible, l'examen par les pairs des commentaires qui ont conduit à la publication de ce manuscrit.
Cette lettre ouverte est signée par des cliniciens, des chercheurs médicaux, des statisticiens et des éthiciens de partout à travers le monde.
Préoccupations concernant l'analyse statistique et l'intégrité des données
L'étude rétrospective et observationnelle de 96 032 patients COVID-19 hospitalisés de six continents, ont signalé une augmentation substantielle de la mortalité (~ 30% de décès en excès) et la survenue d'arythmies associées à l'utilisation des médicaments à base d'hydroxychloroquine 4-aminoquinoléine et chloroquine.
Ces résultats ont eu un impact considérable sur la pratique et la recherche en santé publique. L'OMS a suspendu le recrutement dans le bras hydroxychloroquine dans son essai SOLIDARITY. La Grande-Bretagne vial'organisme de réglementation, MHRA, a demandé la suspension temporaire du recrutement dans toutes les essais hydroxychloroquine au Royaume-Uni (traitement et prévention), et la France a modifié sa recommandation nationale l'utilisation d'hydroxychloroquine dans le traitement au COVID-19 et a également interrompu les essais.
Les gros titres des médias qui ont suivi, ont suscité une inquiétude
considérable chez les participants et les patients inscrits à des essais contrôlés randomisés (ECR), visant à caractériser les avantages et les risques potentiels de ces médicaments dans le traitement et la prévention des infections à COVID-19. Il existe un accord uniforme que des ECR bien menés sont nécessaires pour éclairer les politiques et les pratiques.
Cet impact a conduit de nombreux chercheurs du monde entier à examiner en détail, la publication en question. Cet examen a soulevé à la fois des problèmes méthodologiques et d'intégrité des données. Le principal des préoccupations sont énumérées comme suit:
1. L'ajustement des facteurs de confusion connus et mesurés était insuffisant (gravité de la maladie, effets temporels, effets sur le site, dose utilisée).
2. Les auteurs n'ont pas respecté la pratique standard en matière d'apprentissage automatique et de statistiques communautés. Ils n'ont pas publié leur code ou leurs données. Il n'y a pas de partage de données / code et déclaration de disponibilité dans le document. Le Lancet était parmi les nombreux signataires de la Déclaration de bienvenue sur le partage des données pour les études COVID-19.
3. Il n'y a pas eu d'examen éthique.
4. Aucune mention n'a été faite des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source des données et aucune reconnaissance de leurs contributions. Une demande d'informations aux auteurs sur les centres contributeurs ont été refusés.
5. Les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports des gouvernements (trop de cas pour cinq hôpitaux, plus de décès à l'hôpital que dans tout le pays au cours de la période d'étude). Surgisphere (la société de données) a depuis déclaré que c'était une erreur de classification d'un hôpital d'Asie. Cela indique la nécessité d'une vérification supplémentaire des erreurs dans la base de données.
6. Les données africaines indiquent que près de 25% de tous les cas de COVID-19 et 40% de tous les décès du continent, a eu lieu dans les hôpitaux associés à Surgisphere, qui avaient mis en place un système sophistiqué électronique d'enregistrement des données des patients et de surveillance des patients capables de détecter et d'enregistrer au moins 6 secondes] ou une tachycardie ventriculaire soutenue ou une fibrillation ventriculaire ». Dans les deux configurations, le nombre de cas et de décès, ainsi que les détails fournis, semblent peu probables.
7. Variation inhabituellement faible signalée des variables de base, des interventions et des résultats entre les continents (tableau S3).
8. Doses quotidiennes moyennes= d'hydroxychloroquine supérieures de 100 mg aux recommandations de la FDA , alors que 66% des données proviennent des hôpitaux nord-américains.
9. Rapports invraisemblables d'utilisation de la chloroquine à l'hydroxychloroquine sur certains continents. Pour par exemple, en Australie, 49 ont reçu de la chloroquine et 50 ont reçu de l'hydroxychloroquine.
Cependant, la chloroquine n'est pas facilement disponible en Australie et son administration nécessite l’autorisation de la Therapeutic Goods Administration.
10. Les intervalles de confiance serrés à 95% rapportés pour les ratios de risque semblent incompatibles avec les données. Par exemple, pour les données australiennes, cela impliquerait environ le double du nombre de des décès enregistrés, comme indiqué dans le document.
Les données des patients ont été obtenues par le biais de dossiers de santé électroniques, de bases de données sur la chaîne de registres financiers. Les données sont détenues par la société américaine Surgisphere. En réponse à une demande, le professeur Mehra a répondu: «Nos accords de partage de données avec les différents gouvernements, les pays et les hôpitaux ne nous permettent malheureusement pas de partager des données. »
Étant donné l'énorme importance et l'influence de ces résultats, nous pensons qu'il est impératif que:
1. La société Surgisphere fournisse des détails sur la provenance des données. Au minimum, cela signifie partager les données agrégées des patients au niveau de l'hôpital (pour toutes les covariables et résultats)
2. La validation indépendante de l'analyse soit effectuée par un groupe convoqué par l'Organisation mondiale de la santé, ou au moins une autre institution indépendante et respectée. Ce qui impliquerait des analyses supplémentaires (par exemple, déterminer s'il y a un effet de dose) pour évaluer la validité des conclusions.
3. Il existe un accès libre à tous les accords de partage de données cités ci-dessus pour garantir que, dans juridiction, toutes les données extraites ont été collectées légalement et éthiquement et les aspects de confidentialité des patients respectés.
Dans un souci de transparence, nous demandons également au "Lancet", de rendre ouvertement accessible, l'examen par les pairs des commentaires qui ont conduit à la publication de ce manuscrit.
Cette lettre ouverte est signée par des cliniciens, des chercheurs médicaux, des statisticiens et des éthiciens de partout à travers le monde.
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